? ? ? 近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作，首次發(fā)現(xiàn)并證明了腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物二甲基丁?；鈮A（2-methylbutyrylcarnitine,，2MBC）是一種新型的促血栓物質(zhì)，并闡明其促進(jìn)血栓性血管病變的發(fā)病機(jī)制,。相關(guān)成果發(fā)表于《細(xì)胞-代謝》,。

? ? ? 血栓所引發(fā)的缺血性心血管事件如外周及內(nèi)臟動(dòng)脈栓塞/血栓形成、急性心肌梗塞,、缺血性腦中風(fēng)等,，是導(dǎo)致全球成人致殘和致死的首要病因。尤其是在肥胖,、糖尿病,、高脂血癥等代謝功能紊亂狀態(tài)下，血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群顯著升高,。目前認(rèn)為,，血小板高反應(yīng)性是導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)鍵病理因素。然而迄今為止,，誘發(fā)血小板反應(yīng)性增高的上游調(diào)控機(jī)制仍不清楚,。

? ? ? 研究團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，酰基肉堿家族成員2MBC在急性冠脈綜合征,、缺血性腦中風(fēng)及新冠感染患者血漿中明顯升高,，與血栓風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。利用多種體內(nèi)血栓動(dòng)物模型及血小板功能實(shí)驗(yàn),，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了2MBC可通過增高血小板反應(yīng)性,，促進(jìn)血栓形成。機(jī)制上,，2MBC激活p38/cPLA2通路，促進(jìn)TXA2的產(chǎn)生,，從而增高血小板的反應(yīng)性,。

? ? ? 蛋白分子磷酸化在調(diào)控血小板反應(yīng)性中發(fā)揮重要的作用。為了探討2MBC介導(dǎo)血小板反應(yīng)性增高的分子機(jī)制,，研究團(tuán)隊(duì)利用磷酸化蛋白組學(xué)進(jìn)行檢測(cè)分析,，發(fā)現(xiàn)整合素蛋白通路可能在這一過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。經(jīng)過進(jìn)一步篩選和驗(yàn)證,，研究團(tuán)隊(duì)最終鑒定出整合素家族蛋白integrin α2β1是介導(dǎo)2MBC促血小板高反應(yīng)性的關(guān)鍵受體,。通過基因敲除或化合物靶向抑制integrin α2β1能夠阻斷2MBC介導(dǎo)的促血小板高反應(yīng)性及促血栓作用。

? ? ? 通過禁食/恢復(fù)攝食,、體外糞菌發(fā)酵,、清除腸道細(xì)菌和糞菌移植等方法，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了2MBC是一種腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物,，可由二甲基丁酸在腸道細(xì)菌的作用下代謝產(chǎn)生,；而利用抗生素雞尾酒清除腸道細(xì)菌則可有效抑制2MBC在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，從而抑制其所介導(dǎo)的促血栓作用,，提示2MBC可能是銜接腸道菌群紊亂與高血栓風(fēng)險(xiǎn)的重要中間介質(zhì),。

? ? ? 該研究首次報(bào)道了腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物2MBC作為一種新型的體內(nèi)促血栓小分子化合物，可作為信號(hào)分子直接結(jié)合并激活細(xì)胞受體傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào),，從而發(fā)揮對(duì)細(xì)胞的功能調(diào)控作用,。上述發(fā)現(xiàn)提示2MBC可能是血栓所誘發(fā)的缺血性心血管事件的潛在治療新靶點(diǎn)，為該病的防治提供新的策略和思路,。

? ? ? 相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.014

?

作者：朱漢斌

報(bào)道鏈接：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/2/517991.shtm

報(bào)道日期：2024-02-26

?